Am acib entwickeln Wissenschaftler antikörperbasierte Therapeutika zur Behandlung der Huntington-Krankheit, einer tödlichen neurodegenerativen Erkrankung. Die geeignetsten Kandidaten wirken nicht nur als potenzielle Vorreiter in der systemischen Behandlung, sondern ebnen den Weg für die Entwicklung neuartiger biologischer Großmoleküle für andere ähnliche Erkrankungen.
Die Huntington-Krankheit (HK) ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung und betrifft zwischen fünf und zehn von 100.000 Menschen weltweit. Die klinischen Symptome treten typischerweise im vierten Lebensjahrzehnt auf und entwickeln sich zu einer schweren neurologischen und psychiatrischen Erkrankung, die mit Veränderungen des Immunsystems und des Stoffwechsels einhergeht und letztlich tödlich verläuft. Diese seltene Erkrankung wird durch eine einzige, genau definierte Mutation verursacht, die zu einer Anhäufung von Polyglutamin-Sequenzen am Huntington-Genlokus führt. Dies führt zu strukturellen Veränderungen im mutierten Huntington Protein (mtHTT), was letztendlich durch gebildete Aggregate und biochemische Nervengifte den Krankheitsverlauf auslöst.
Monoklonale Antikörper als mögliche Lösung
HTT ist für die normale Entwicklung von Nervenzellen von entscheidender Bedeutung, da es an der Zufuhr essenzieller Nährstoffe, der Aufrechterhaltung der Zellstruktur, der Signalübertragung und dem Schutz vor Zelltod beteiligt ist. Insbesondere im Gehirn fungiert es als Gerüst für den Zelltransport und die Zellkommunikation.
Mutiertes HTT müsste gezielt markiert und abgebaut werden, um der Krankheit entgegen zu wirken – ein Vorhaben, das gemeinsam mit HD Immune GmbH als Projekt konzipiert wurde.
Während aus Maus-Hybridomen gewonnene mAb-Varianten bereits in vitro und in vivo in transgenen Mäusen erfolgreich validiert wurden, führte die Anpassung an ein für den Menschen verträgliches Therapeutikum bislang zur Erzeugung von maus-ähnlichen Antikörpern.
Antikörperentwicklung
Mithilfe computergestützter Methoden wurden menschenähnlichere Antikörpervarianten der Anti-HTT-Antikörper modelliert. Ihre Expressionstiter erreichten bis zum Dreifachen der ursprünglichen Varianten und erfüllten die hohen Erwartungen, die für therapeutische Anwendungen erforderlich sind. Auch an einer erhöhten Bindungsaffinität wurde gearbeitet.
In vitro biologische Aktivität
Forscherinnen und Forscher des acib arbeiten gemeinsam mit der HD Immune GmbH daran, spezielle Antikörper gegen das krankmachende HTT Protein zu entwickeln. Sie haben sich angeschaut, wie diese Antigen-Antikörperkomplexe in die Fresszellen des Immunsystems aufgenommen und in weiter Folge abgebaut werden.
Alternative zelluläre Aufnahmewege sind dabei ein zentrales Forschungsthema: es erfordert innovative Anpassungen der Antikörper, damit sie mit bestimmten Strukturen außerhalb der Zellen interagieren und aufgenommen werden können.
Ein weiterer Wirkmechanismus der untersuchten Anti-HTT-Antikörper ist die Blockade eines Enzyms ( Caspase-6), das das HTT Protein in toxische Fragmente spaltet. Die neuen hochaffinen Antikörpervarianten erwiesen sich in der Enzymhemmung tatsächlich als überlegen, was sie für weitere Tests äußerst interessant macht.
Mit diesem Beitrag haben die Forschenden von acib eine wichtige Basis für weitere Experimente gelegt und damit den Weg für klinische Studien geebnet. Außerdem haben die gewonnenen Erkenntnisse einen entscheidenden Einfluss auf die endgültige Form des Medikaments. Das Projekt wird in enger Zusammenarbeit zwischen dem Unternehmenspartner und den Wissenschaftlern von acib durchgeführt, wodurch ein schneller Informationsaustausch und die Übertragung neuartiger Konzepte auf die Anwendung in „menschennahen“ In-vivo-Krankheitsmodellen gewährleistet sind.